21:00:58

Tümör Karşıtı mRNA Aşıları: Kanser Tedavisinin Geleceği

Mide kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir ve kanserin karın boşluğunu kaplayan zar veya periton adı verilen dokuya yayılması anlamına gelen periton metastazı, mide kanseri ameliyatı sonrasında görülen en yaygın nüks biçimini temsil eder…

Bu metastaz türü, mevcut birinci basamak tedavi seçeneklerinin -kemoterapi ile birlikte uygulanan anti-PD-1 tedavisi dahil- periton yayılımı karşısında etkisiz kalması nedeniyle özellikle kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkilidir.

İmmünoterapi, bu zorlu durumla mücadelede cazip bir seçenek sunmaktadır. Daha özel olarak, tümöre özgü antijenler olan neoantijenleri (neoAg) hedefleyen aşılar, hastalarda uzun süreli tümör karşıtı yanıtlar oluşturmak ve istenmeyen hedef dışı etkileri azaltmak amacıyla araştırılmaktadır. Japonya, Kindai Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji Bölümünden Profesör Kazuhiro Kakimi liderliğinde; aynı üniversiteden Dr. Koji Nagaoka, Tohoku Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nden Dr. Hidetaka Akita, Osaka Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Merkezi’nden Dr. Keiji Itaka ve Tokyo Üniversitesi İleri Bilim ve Teknoloji Araştırma Merkezinden Dr. Tatsuhiko Kodama’nın da aralarında bulunduğu bir araştırma ekibi, 31 Temmuz 2025’te Gastric Cancer dergisinde çevrim içi yayımlanan bir çalışmada, özellikle standart anti-PD-1 tedavisiyle birlikte uygulandığında, mide kanseri hücrelerine karşı güçlü tümör karşıtı etki gösteren neoAg mRNA (haberci RNA) temelli bir aşı geliştirdi.

Bu aşı, lipit nanopartiküller (LNP) içine yerleştirilmiş mRNA’dan oluşuyor. Bu mRNA, laboratuvar ortamında (in vitro) transkripsiyon yöntemiyle sentezlenmiş olup, daha önce fare mide kanseri hücre hattı YTN16’dan tanımladıkları üç neoAg’yi kodlayan üç minigenin birleştirilmesiyle elde edilmiştir. Aşı sentezlendikten sonra hem tek başına hem de anti-PD-1 tedavisiyle birlikte çeşitli fare modellerinde test edildi. Sonuçlar oldukça umut vericiydi: Öncelikle, aşı, benzer bir neoAg-dendritik hücre temelli aşıya kıyasla farelerde daha yüksek oranda neoAg’ye özgü sitotoksik T hücreleri oluşturdu. Tedavi ortamında test edildiğinde ise mRNA temelli aşılama, tüm tedavi gören farelerde tümörün küçülmesine ve tamamen yok olmasına yol açtı; bu etki anti-PD-1 tedavisiyle birlikte uygulandığında daha da güçlendi.

Peki bu kombinasyon tedavisinin artan tümör karşıtı etkisi nasıl açıklanabilir? Anahtar, tümörle tepkili T hücrelerinin tümör ortamında nasıl farklılaştığında yatıyor. Prof. Kakimi, bu hücrelerin “öncelikle tükenmişlik öncülü (Texprog) durumundan, güçlü etkili işlevlere sahip ara tükenmişlik (Texint) durumuna, sonrasında ise nihai tükenmişlik (Texterm) durumuna” ilerlediğini belirtiyor. Yalnızca anti-PD-1 tedavisi uygulandığında, etkili (Texint) hücrelerde artış gözlenirken, bu hücreleri desteklemek için gerekli olan öncül (Texprog) hücrelerde artış olmadı. Buna karşılık, Texprog hücrelerini genişleten aşı ile anti-PD-1 tedavisi birleştirildiğinde her iki hücre grubunda da artış sağlanarak kalıcı bir tümör karşıtı etki elde edildi.

En umut verici sonuçlardan biri, aşının tarihsel olarak tedavisi çok zor olan periton metastazına karşı da etkili olmasıydı. Aşı, YTN16 hücreleri karın içine enjekte edilen farelerde tek başına koruyucu etki gösterdi. Anti-PD-1 tedavisiyle birlikte uygulandığında ise, halihazırda gelişmiş periton metastazı olan farelerde bile tümör büyümesini azalttığı görüldü.

Bu sonuçlar, yeni nesil “kişiselleştirilmiş” kanser tedavisi hedefine yönelik çalışmalar açısından özellikle heyecan verici. Prof. Kakimi, “Her kanser hastasındaki bireysel genetik değişimlerden türeyen neoAg’ler, tümör hücrelerinde benzersiz bağışıklık hedefleri oluşturur ve kişiselleştirilmiş immünoterapinin anahtarıdır” diyor.

Bununla birlikte, hâlâ bazı zorluklar var. Prof. Kakimi, “Bu aşıların olağanüstü bir tedavi edici etkinlik gösterdiğini gözlemlememize rağmen, en büyük zorluk, vücutta T hücreleri tarafından tanınıp saldırıya uğrayan gerçek neoAg’leri belirlemektir” diye ekliyor. Dünya genelinde araştırmacılar, bu neoantijenlerin tahmin edilmesi ve tanımlanması sürecini geliştirmeye çalışıyor. Yine de, pek çok ilaç şirketi bu aşıların tedavi potansiyeline yatırım yapıyor. Örneğin, Moderna ve BioNTech, çeşitli neoAg temelli mRNA aşılarını bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle birlikte kullanan klinik deneyler yürütüyor.

Bu çalışma, mRNA teknolojisini kullanan kişiselleştirilmiş kanser aşılarının sunduğu muazzam tedavi potansiyelini gözler önüne sererek, genom bilgisine dayalı yeni nesil kanser immünoterapisinin önünü açıyor.

İlaç şirketleri bu aşıların tedavi potansiyeline yatırım yapıyor. Örneğin, Moderna ve BioNTech, çeşitli neoAg temelli mRNA aşılarını bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle birlikte kullanan klinik deneyler yürütüyor.

Bu çalışma, mRNA teknolojisini kullanan kişiselleştirilmiş kanser aşılarının sunduğu muazzam tedavi potansiyelini gözler önüne sererek, genom bilgisine dayalı yeni nesil kanser immünoterapisinin önünü açıyor.

Bu içeriği beğendiyseniz lütfen çevrenizle paylaşınız…