22:57:14

Onlarca Yıllık Olumsuz Başlangıçların Ardından RSV Aşıları Neredeyse Gelmek Üzere…
On yıllar süren başarısız girişimler, solunum yolu hastalığı RSV için birkaç başarılı aşı ve tedaviye yol açtı…

Megan Smith, COVID’in Ekim 2021’de altı haftalık kızı için oluşturduğu tehdidin özellikle farkındaydı. Şu anda 36 yaşında olan New York’lu Smith, “onu korumak için elimizden gelen her şeyi yaptık" diyor. Ancak sonuçta bebeğini hastaneye gönderen COVID değil, ikinci yaş gününe kadar neredeyse herkese bulaşan daha sıradan bir virüs oldu: solunum sinsityal virüsü (RSV).

Smith‘in kızının burun, boğaz, akciğerler ve solunum yollarını enfekte eden bu solunum yolu virüsü nedeniyle hastaneye yatırılması ve entübe edilmesi gerekti. Destekleyici bakım ve oksijen dışında RSV için herhangi bir tedavi olmadığını öğrenince irkilen Smith, “Buna hiçbir şekilde hazırlıklı değildim" diyor. Kızı iyileşti ama Smith, bir aşının kendisini bu stres ve kalp ağrısından kurtarmış olmasını diledi.

Bilim insanları, virüsün 1956’da keşfedilmesinden bu yana bir RSV aşısı üzerinde çalışıyorlardı, ancak 1960’lardaki bazı felaket klinik deneyler ve düzinelerce başarısız aşı geliştirme girişimi ilerlemeyi engelledi – ta ki yakın zamana kadar. ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin Aşılar ve İlgili Biyolojik Ürünler Danışma Komitesi (VRBPAC) 28 Şubat ve 1 Mart tarihlerinde yaptığı oylamalarda 60 yaş ve üzeri yetişkinler için biri GlaxoSmithKline, diğeri Pfizer tarafından üretilen iki RSV aşısının FDA tarafından onaylanmasını tavsiye etti. Genellikle VRBPAC‘ın tavsiyelerine uyan FDA‘nın Mayıs ayına kadar bir karar vermesi bekleniyor.

Diğer iki yeni RSV aşısı – Moderna’nın yaşlı yetişkinler için ve Pfizer’in hamile insanlar için – bu yıl FDA tarafından değerlendirilecek. Düzenleyiciler ayrıca bebeklerde beş aya kadar aşıya benzer bir koruma sağlayan yeni bir uzun etkili monoklonal antikor olan nirsevimab’ı da onaylayabilir, bu da tipik bir RSV sezonunun uzunluğu kadardır. Nirsevimab Avrupa’da halihazırda onaylanmıştır.

RSV aşısı araştırmalarındaki bu atılım, araştırmacıların proteinlerinin şeklini inceleyerek virüsle ilgili 50 yıllık bir gizemi çözmeleriyle gerçekleşti. Bu süreç, COVID aşısının hızlı bir şekilde geliştirilmesini sağlayan yaklaşımın aynısı olan protein yapısına dayalı aşı tasarımını kullanarak aşı geliştirmede yeni bir çağ başlatmıştır.

Trajik Bir Tarih
Çoğu insan için RSV, öksürük, hapşırma, hırıltılı solunum, burun akıntısı ve ateş gibi belirtileri olan rahatsız edici bir soğuk algınlığından biraz daha fazlasıdır. Ancak küçük bebekler, yaşlı yetişkinler, bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler ve kronik kalp veya akciğer hastalığı olanlar için oluşturduğu tehlike nedeniyle öncelikli bir aşı hedefi haline gelmiştir. Her yıl tahminen 58.000 çocuk ve 177.000 yaşlı yetişkin RSV nedeniyle hastaneye kaldırılmakta, 100 ila 500 çocuk ve yaklaşık 14.000 yaşlı yetişkinin ölümüne neden olmaktadır. ABD’ye her yıl 1 milyar dolardan fazla maliyeti olan hastalık, bebeklerde hastaneye yatışın önde gelen nedenidir.

Virüsün keşfinden on yıl sonra, 1966’da, dört klinik deney daha önce RSV ile hiç karşılaşmamış çocuklarda inaktive bir virüs aşısını test etti. Bilim insanlarını dehşete düşüren bu çalışmalardan birinde, aşılanan çocukların yüzde 80’i daha sonra virüse yakalandıklarında hastaneye kaldırılmış ve 14 aylık ve 16 aylık iki bebek ölmüştür. Johns Hopkins Bağışıklama Araştırmaları Merkezi direktörü ve çocuk doktoru Ruth Karron, RSV için tipik hastaneye yatış oranlarının tek haneli rakamlarda olduğunu söylüyor. Normalde sağlıklı olan çocuklar bazen RSV’den ölse de, bunun yaşamın ilk altı ayında gerçekleşme olasılığı daha yüksektir.

Karron, “Tahmin edebileceğiniz gibi, bu durum aşı gelişimini çok uzun bir süre durdurdu," diyor. “O zamanlar bile o kadar çok çocuğu öldürmeyen bir patojeni aldınız ve çocukları öldürdü."

Sonraki yirmi yıl boyunca RSV aşılarındaki ilerleme durdu. Araştırmacıların 1960’larda neyin bu kadar yanlış gittiğini bilmeleri gerekiyordu. Arjantin’deki Infant Foundation‘ın kurucusu Fernando P. Polack ve Johns Hopkins Üniversitesi‘ndeki ekibi 2008 yılında Nature Medicine dergisinde aşılanan çocukların bağışıklık sistemleri tarafından üretilen antikorların virüse nasıl yeterince güçlü bir şekilde bağlanmadığını açıklayan bir çalışma yayımlayana kadar bu gizem çözülemedi. Bunun yerine antikorlar ölü virüsleri çekmiş ve akciğerlerde şiddetli iltihaplanmaya neden olan tehlikeli bir anormal bağışıklık tepkileri dizisini tetikleyerek çocukları önceden antikor olmadan olabileceklerinden daha hasta hale getirmiştir.

Ancak ortada büyük bir soru vardı: Bu antikorlar neden virüse yeterince bağlanmıyordu? Aynı yılın ilerleyen günlerinde tesadüfi bir buluşma, RSV aşılarını gerçeğe dönüştürmek için gerekli bulmacanın son parçalarını ortaya çıkaracaktı.

İki Protein Şeklinin Hikayesi
Haziran 2008’de, şu anda Austin’deki Texas Üniversitesi‘nde moleküler biyolog olan Jason McLellan, Johns Hopkins‘te doktorasını yeni tamamlamış ve Ulusal Sağlık Enstitüleri Aşı Araştırma Merkezi‘nde doktora sonrası bursuna başlamıştı ve burada şu anda Morehouse Tıp Fakültesi‘nde küresel sağlık eşitliği kıdemli danışmanı olan Barney Graham ile tanıştı. Graham kariyerini RSV üzerine çalışmaya adamıştı ve proteinlerin atomik yapısını haritalama konusunda uzmanlaşmış olan McLellan‘ın “radarın biraz dışında" bir şey üzerinde çalışmakla ilgilendiğini öğrendi. McLellan‘a “Henüz RSV hakkında yapısal bilgimiz yok" dedi. Graham özellikle RSV aşısı geliştirmenin ana hedefi olan F proteini ile ilgileniyordu. F proteini, bağışıklık sisteminin bir tehdit olarak tanıdığı ve antikor ürettiği bir patojenin parçası olan bir antijendir.

Bu fikir McLellan‘ın ilgisini çekti. “RSV’nin aşısı olmayan başlıca çocukluk çağı patojenlerinden biri olduğu açıktı, bu nedenle bebeklerin ve küçük çocukların hayatlarını kurtarmaya yardımcı olabilecek bir aşı üzerinde çalışmak çok motive ediciydi" diyor.

İkilinin hedefi olan F proteininin yapısını keşfetmek, başarılı bir aşı yaratmanın anahtarı olacaktı. Ancak F proteini stabil değildir: bir hücreyle birleştiğinde, virüsün hücreye girmesine ve üremek için hücreyi ele geçirmesine izin verdiğinde, şekil değiştirir. Füzyon sonrası şekle karşı antikorlar – 1960’lardaki denemelerde çocukların bağışıklık sistemleri tarafından üretilenler – virüsün dolaşımdaki şeklini hücrelere bağlanmadan önce o kadar iyi etkisiz hale getirmez. Ancak bir aşı, füzyon öncesi formuna karşı antikorları indükleyebilirse, bunlar virüsün aktif formuna düzgün bir şekilde bağlanabilir. İşin püf noktası, bu prefüzyon proteininin neye benzediğini ve bu şekle nasıl kilitleneceğini bulmaktı.

McLellan 2010 yılına gelindiğinde, x-ışını kristalografisi adı verilen yapısal bir görüntüleme tekniği kullanarak postfüzyon proteininin yapısını belirlemişti. Daha sonra prefüzyon yapısına döndü, böylece kendisi ve ekibi prefüzyon ve postfüzyon yapılarını karşılaştırabilecek ve form değiştirmesini nasıl engelleyebileceklerini bulabileceklerdi. Çin’deki araştırmacılarla işbirliği yapan McLellan ve Graham, prefüzyon F proteinini postfüzyon proteinine bağlanmadan etkili bir şekilde nötralize eden veya etkisiz hale getiren (böylece 1960’lardaki denemelerde RSV aşılarının neden olduğu hiperenflamatuar yanıt riskini ortadan kaldıran) bir antikor bulana kadar 2.000’den fazla fare antikorunu test etti. Kazanan antikor, RSV’ye karşı FDA onaylı mevcut tek antikordan yaklaşık 50 kat daha etkiliydi. Araştırmacılar daha sonra F proteininin prefüzyon yapısını ve kimyasal olarak bu formda nasıl tutulacağını belirlemek için yakın zamanda keşfedilen ve fare antikoruna çok benzeyen bir insan antikorunu kullandılar.

Graham, “Bu yapıyı elde ettikten sonra, her şey gerçekten yerine oturdu" diyor. “Birdenbire, aşı yapmak için virüs üzerinde yeni, çok savunmasız bir hedefimiz oldu."

Ekibi sonraki üç yılı prefüzyon proteinini üretecek hücreleri büyütmek ve nasıl saflaştırılacağını öğrenmekle geçirdi. İlk faz 1 denemeleri 2017’de başladı ve iki yıl sonra cesaret verici sonuçlar verdi.

Graham, o zamana kadar “RSV aşılarının kendi başlarına bir yaşamı vardı" diyor, çünkü ilaç endüstrisi bunların geliştirilmesini devraldı. Bu arada McLellan odağını koronavirüslere çevirdi. RSV çalışması nihayetinde COVID’e neden olan virüs SARS-CoV-2’nin başak protein yapısının belirlenmesinin yolunu açacak ve Moderna, Pfizer ve diğer şirketlerin rekor sürede bir COVID aşısı geliştirmesini sağlayacaktı. Bir patojenin protein yapısını bulmak ve bunun etrafında bir aşı oluşturmakla başlayan protein yapısına dayalı aşı tasarımı dönemi başlamıştı.

Aşılar Artık Ufukta
Bu emeğin meyveleri, FDA‘nın RSV profilaktik ürünleri için çeşitli başvuruları incelemeye başlamasıyla ortaya çıkmaya başladı. Şu anda RSV’yi önlemenin sadece iki yolu var: soğuk algınlığını önlemek için kullanılan olağan hijyen uygulamaları – maske takma, el yıkama ve hasta insanlardan kaçınma gibi – ve bebeklere bir seferde bir aya kadar pasif bağışıklık sağlayan kısa etkili bir monoklonal antikor olan palivizumab. Pasif bağışıklık, palivizumab gibi bir ilaçtan veya hamilelik sırasında hamile bir kişiden fetüse aktarılan antikorlardan olsun, bir bireyin kendi vücudu dışında oluşturulan antikorlar tarafından korunma anlamına gelir.

Ancak palivizumab pahalıdır, ABD’de bir dozun maliyeti yaklaşık 1.844 dolardır ve her biri yalnızca bir ay sürdüğü için birden fazla doz gerektirir (tipik bir RSV sezonu beş ila altı ay sürer). İlaç, RSV sezonunun başlangıcında altı aylıktan küçük olan ve 35 haftadan önce doğan erken doğan bebekler için ruhsatlı olmasına rağmen, maliyet-etkinlik çalışmaları Amerikan Pediatri Akademisi‘nin antikorun kullanımının bu bebeklerin en savunmasız olanlarıyla sınırlandırılmasını önermesine yol açmıştır.

Mart 2022’de AstraZeneca ve Sanofi, uzun etkili antikorları nirsevimabın, RSV öyküsü olmayan bir yaşından küçük bebeklerde tıbbi bakım gerektiren RSV vakalarına karşı yüzde 75 etkili olduğunu ve korumanın beş ay sürdüğünü duyurdu. Merck tarafından üretilen benzer bir uzun etkili monoklonal antikor, clesrovimab, faz 3 denemelerindedir.

Mart 2022 duyurusunu hızla birkaç aşı denemesinden gelen haberler takip etti. Pfizer, Ağustos ayında VRBPAC tarafından yeşil ışık yakılan tek dozluk aşısının 60 yaş ve üzeri yetişkinlerde en az üç semptomlu şiddetli hastalığa karşı yüzde 86 ve semptomatik hastalığa (en az iki semptomlu hastalık) karşı yüzde 67 etkili olduğunu duyurdu. Pfizer ayrıca geçtiğimiz Kasım ayında maternal RSV aşısının – maternal antikorların pasif bağışıklık sağlaması için hamilelik sırasında uygulanması amaçlanmıştır – yenidoğanlarda şiddetli RSV’ye karşı üç aya kadar yüzde 82 ve altı aya kadar yüzde 69 etkili olduğunu duyurmuştur. Pfizer’in FDA öncelikli incelemesini bekleyen aşısı, GlaxoSmithKline’ın belirtilmemiş güvenlik endişeleri nedeniyle anne aşısı denemesini durdurmasından bu yana hamile yetişkinler için ilerleyen tek aşıdır.

GlaxoSmithKline geçtiğimiz Ekim ayında aşısının 60 yaş ve üzeri yetişkinlerde şiddetli hastalığa karşı yüzde 94 ve semptomatik hastalığa karşı yüzde 83 etkili olduğunu duyurdu. Son olarak Moderna, Ocak ayında mRNA bazlı RSV aşısının 60 yaş ve üzeri yetişkinlerde semptomatik hastalığa karşı yüzde 84 etkili olduğunu duyurdu. Yaşlı yetişkinler için Bavarian Nordic ve Janssen tarafından üretilen diğer iki aşı da faz 3 denemelerindedir.

Bu aşıların hiçbiri yenidoğanlar için değildir, ancak Karron zaten çok az yenidoğan aşısı bulunduğuna dikkat çekmektedir. Ve bu müdahalelerden ikisi, nirsevimab antikoru ve Pfizer’in anne aşısı, sağlık yetkilileri bunları tavsiye etmenin en uygun yolunu belirleyebildikleri sürece, bebekleri en riskli oldukları zamanda koruyabilir.

Karron, “Bir bebeğin korunmak için her ikisine de ihtiyacı yoktur" diyor. Ancak CDC‘nin, bebeklerin hamilelikte bir aşıyla ya da doğumdan sonra bir antikor ilacıyla korunabileceği durumlarda ne önerebileceği belirsiz. Karron, “Parçalanmış sağlık sistemimiz, farklı sağlayıcı grupları tarafından verilen bu iki ürünün kolayca birbirinin yerine kullanılmasına izin vermiyor" diyor.

Karron, “Yapmak isteyeceğiniz son şey, VFC’ye hak kazanan bebekleri anne aşısının veya monoklonal antikorun korumasından dışlamaktır" diyor.

Yine de, 2023’ün sonuna kadar, bilim insanlarının bu çabaya başlamasından bu yana geçen yarım yüzyılda ilk kez yaşlı yetişkinlerin ve bebeklerin RSV riskini azaltmak için en az bir yüksek etkili seçeneğe sahip olmaları çok muhtemeldir. Bu olasılık, eğer mevcut olsaydı anne aşısını memnuniyetle yaptıracağını söyleyen Smith gibi ebeveynlerin zihinlerini rahatlatmak anlamına geliyor. Smith, kızının RSV’ye yakalanmasıyla ilgili olarak “Sinir bozucuydu," diyor, “çünkü onu korumak için yapabileceğim hiçbir şey yoktu."

Bu içeriği beğendiyseniz lütfen çevrenizle paylaşınız…