07:22:31

Dünyanın İlk Kişiselleştirilmiş Gen Düzenleme Tedavisiyle Bebek İyileşti

Nadir görülen bir rahatsızlığı olan 9 buçuk aylık bir erkek çocukta kullanılan teknik, diğer binlerce nadir genetik hastalığı olan insanlara yardım etme potansiyeline sahip. Kyle ve Nicole Muldoon‘un bebeklerinde bir sorun vardı…

Doktorlar tahmin yürüttü. Belki menenjitti? Belki de sepsis?

KJ sadece bir haftalıkken bir cevap aldılar. Nadir görülen bir genetik bozukluğu vardı, CPS1 eksikliği, 1.3 milyon bebekten sadece birini etkiliyordu. Yaşasaydı, ciddi zihinsel ve gelişimsel gecikmeleri olacak ve sonunda karaciğer nakline ihtiyaç duyacaktı. Ancak bu hastalığa sahip bebeklerin yarısı yaşamlarının ilk haftasında ölmektedir.

Philadelphia Çocuk Hastanesi‘ndeki doktorlar Muldoons‘lara bebekleri için rahatlatıcı bir bakım önerdiler ve kötü prognoz karşısında agresif tedavilerden vazgeçme şansı tanıdılar.

Bayan Muldoon, “Onu seviyorduk ve acı çekmesini istemiyorduk,” dedi. Ama o ve kocası KJ‘ye bir şans vermeye karar verdiler.

KJ‘nin tedavisi, CRISPR’ın sadece onun mutasyonunu bulması için özelleştirilmiş olsa da, aynı tür bir yöntem uyarlanabilir ve bir kişinin DNA’sındaki diğer yerlerdeki mutasyonları düzeltmek için tekrar tekrar kullanılabilir. Yalnızca, editörü DNA üzerinde mutasyonun olduğu noktaya yönlendiren CRISPR talimatlarının değiştirilmesi gerekecektir. Dr. Marks, tedavilerin “en azından bir büyüklük sırasına göre” daha ucuz olacağını söyledi.

Araştırma makalesine eşlik eden bir başyazı kaleme alan Dr. Marks‘a göre bu yöntem, “bana göre potansiyel olarak en büyük dönüşüm teknolojilerinden biri.”

Sonunda orak hücre hastalığı, kistik fibroz, Huntington hastalığı ve kas distrofisi gibi daha yaygın genetik bozukluklar için de kullanılabilir.

Ve bunun “sağlık hizmetlerini gerçekten dönüştürebileceğini” söyledi.

Bunun yerine, KJ tıp tarihine geçti. Doktorlarına göre, şu anda 9 ½ aylık olan bebek, özel bir gen düzenleme tedavisi gören her yaştan ilk hasta oldu. Sadece kendisi için yapılan ve tam mutasyonunu düzeltmek üzere tasarlanan bir infüzyon aldı.

KJ‘yi kurtarma çabasına öncülük eden araştırmacılar, çalışmalarını Perşembe günü Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği‘nin yıllık toplantısında sunacaklar ve ayrıca New England Journal of Medicine‘da yayımlayacaklar.

Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanı Robert F. Kennedy Jr. ile yaşadığı anlaşmazlıklar nedeniyle kısa süre önce istifa edene kadar Gıda ve İlaç İdaresi‘nin gen tedavisi düzenlemesini denetleyen yetkilisi olan Dr. Peter Marks, tedavinin etkilerinin KJ‘yi tedavi etmenin çok ötesine geçtiğini söyledi. Amerika Birleşik Devletleri’nde 30 milyondan fazla insan 7.000’den fazla nadir genetik hastalıktan birine sahip. Çoğu o kadar nadirdir ki hiçbir şirket bu kadar az insanın ihtiyaç duyacağı bir gen tedavisini geliştirmek için yıllarını harcamak istemez.

Ancak KJ‘nin tedavisi -onlarca yıldır federal olarak finanse edilen araştırmalara dayanan- şirketlerin yıllarca süren pahalı geliştirme ve testlerden geçmeden kişiselleştirilmiş tedaviler geliştirmeleri için yeni bir yol sunuyor.

KJ‘ninki gibi hastalıklar tek bir mutasyonun sonucudur -insan genomundaki üç milyar DNA harfi arasında yanlış bir DNA harfi. Bunu düzeltmek, baz düzenleme adı verilen bir yaklaşımla nokta atışı hedefleme gerektirir.

Bunu başarmak için tedavi, düzenlemenin yapılacağı karaciğere giderken kandaki bozulmadan korumak için yağlı lipid moleküllerine sarılır. Lipitlerin içinde, hücrelere geni düzenleyen bir enzim üretmelerini emreden talimatlar yer alıyor. Ayrıca, değiştirilmesi gereken tam DNA harfini bulana kadar bir kişinin DNA’sı boyunca sürünecek şekilde değiştirilmiş bir moleküler GPS -CRISPR- taşırlar.

KJ‘nin ısmarlama gen düzenleme tedavisinin öyküsü, 8 Ağustos akşamı Pennsylvania Üniversitesi’nde gen düzenleme araştırmacısı olan Dr. Kiran Musunuru‘nun Philadelphia Çocuk Hastanesi‘nden Dr. Rebecca Ahrens-Nicklas‘tan bir e-posta almasıyla başladı. Bir bebek doğmuştu ve genetik testler CPS1 eksikliği olduğunu gösteriyordu.

Bebeği kurtarabilir miydi?

Dr. Musunuru, oldukça yaygın gen mutasyonları için gen düzenlemenin kullanımını araştırmaya başlamıştı.

Hastaları tedavi etmek için bir gen düzenleyici geliştirmek, yıllar alabilen bilinçli bir süreçtir. Ancak KJ‘nin bekleyecek yılları yoktu -ciddi beyin hasarı veya ölüm riskinin artmasından önce belki de altı ay gibi kısa bir süre vardı.

Dr. Musunuru, “Bu noktada zihnimde saat işlemeye başlıyor,” dedi. “Bu gerçek hayat. Varsayımsal değil."

KJ hastalığı, protein metabolizmasının bir yan ürünü olan amonyağın vücuttan atılamamasından kaynaklanır. Amonyak kanda birikiyor ve beyne geçiyor. Doktorları ona proteini ciddi şekilde kısıtlayan bir diyet uyguladı – sadece büyümesine yetecek kadar. Ayrıca kanındaki amonyağın atılmasına yardımcı olan gliserol fenilbütirat adlı bir ilacı vardı. Ancak yine de beyin hasarı veya ölüm riski yüksekti. Herhangi bir hastalık ya da enfeksiyon amonyak seviyesini yükseltebilir ve beyninde geri dönüşü olmayan hasara yol açabilirdi.

KJ hastanede 24 saat bakım altında yaşıyordu.

Muldoons‘ların bebeği için bir gen düzenleme sistemi kurmak ve bunu test etmek kolay olmadı.

DNA’nın başka yerlerinde beklenmedik ve zararlı gen düzenlemeleri olmadığından emin olan Berkeley’deki California Üniversitesi‘nden Fyodor Urnov ile çalışmaya başladı. Dr. Urnov, KJ için gen düzenleyiciyi bir hastada kullanılmasına izin verecek standartta üretebilen bir şirket olan Danaher Corporation ile akademik işbirliğinin bir parçasıdır.

Genomik ilaçlardan sorumlu teknoloji müdürü Sadik Kassim, Danaher‘in de sahip olduğu diğer iki şirket, iki ek biyoteknoloji firması ve bir başka araştırma enstitüsüyle işbirliği yaptığını söyledi.

Dr. Kassim, “Sürecin her adımında, her zaman birilerinin ‘Hayır, üzgünüm’ demesini bekliyorduk,” dedi. “Ve bu da hikayenin sonu olacaktı.” Ancak korkuları yersiz çıktı. Danaher ve diğer şirketlerin sadece ilacı yapmak için gerekli hammaddeler için ücret aldığını da sözlerine ekledi.

Dr. Ahrens-Nicklas, F.D.A.’nın da tedavinin yasal onayını kolaylaştırdığını söyledi.

Düzinelerce araştırmacı aylarca başka her şeyi bir kenara bıraktı.

Berkeley‘de Dr. Urnov, “bilim insanları bu iş için San Francisco Körfezi büyüklüğünde bir fıçı gece yarısı yağı yaktılar” dedi. “Genetik bir hastalık için klinik düzeyde bir CRISPR üretmenin bu kadar hızlı olmasının bizim alanımızda emsali yok. Yakınından bile geçmiyor."

Laboratuvarında KJ‘nin mutasyonunu düzeltmek için kullanılan gen düzenleme yöntemini icat eden Harvard‘dan David Liu, hızın “şaşırtıcı” olduğunu söyledi.

Dr. Ahrens-Nicklas ancak gen düzenleme çözümü hazır olduğunda ve FDA araştırmacıların çalışmalarını onayladığında KJ‘nin ailesine yaklaştı.

“En korkutucu anlardan biri odaya girip ‘İşe yarayacak mı bilmiyorum ama güvenli olduğundan emin olmak için elimden gelen her şeyi yapacağıma söz veriyorum’ dediğim andı” dedi.

KJ 25 Şubat sabahı ilk infüzyonu aldı, çok düşük bir dozdu çünkü kimse bebeğin nasıl tepki vereceğini bilmiyordu. Odasındaydı, tüm hayatı boyunca yaşadığı beşiğindeydi. Altı aylıktı ve kilosu yedinci persentildeydi.

Dr. Musunuru iki saatlik infüzyonu izledi ve “hem heyecanlı hem de dehşete düşmüş” olduğunu söyledi.

KJ bu süre boyunca uyudu.

İki hafta içinde KJ sağlıklı bir bebek kadar protein yiyebiliyordu. Ancak kanından amonyağı uzaklaştırmak için hâlâ ilaca ihtiyacı vardı -bu da gen editörünün etkilenen her hücredeki DNA’yı henüz düzeltmediğinin bir işaretiydi.

Doktorlar ona 22 gün sonra ikinci bir doz daha verdi.

KJ artık ekibin onu hastaneden taburcu etmeyi ve evde yaşamayı planlamaya başlaması için yeterince iyi durumda ve gelişimsel kilometre taşlarına ulaşıyor.

İlaç dozunu yarıya indirmeyi başardılar. Bu süre zarfında, normalde amonyak seviyelerinde korkunç artışları tetikleyecek olan birkaç viral hastalık geçirdi. Ama Dr. Ahrens-Nicklas “onları atlattı” dedi.

Bir buçuk hafta önce ekip KJ‘ye üçüncü bir doz verdi.

İlacı tamamen bırakıp bırakamayacağını bilmek için henüz çok erken, ancak dozaj büyük ölçüde azaltıldı. Ve ekibin onu hastaneden eve taburcu etmeyi planlamaya başlaması için yeterince iyi durumda. Gelişimsel kilometre taşlarına ulaşıyor ve kilosu şu anda yaşına göre 40. persentilde, ancak karaciğer naklinden kurtulup kurtulmayacağı henüz bilinmiyor.

Dr. Urnov, bu sonucun “Amerikan halkının biyomedikal araştırmalara yaptığı yatırımın bir zaferi olduğunu” söyledi.

Araştırmacılar bu gelişmede hükûmet fonlarının oynadığı rolü vurguladılar.

Çalışmanın onlarca yıl önce bakteriyel bağışıklık sistemleri üzerine temel araştırmalar için federal fonlarla başladığını söylediler. Bu da sonunda, daha fazla federal destekle CRISPR’ın keşfine yol açtı. İnsan genomunun sıralanmasına yapılan federal yatırım, KJ‘nin mutasyonunu tanımlamayı mümkün kıldı. ABD fonları Dr. Liu‘nun laboratuvarını ve düzenleme keşfini destekledi. Gen düzenlemesini inceleyen federal bir program Dr. Musunuru‘nun araştırmasını destekledi. KJ‘nin hastalığının anlaşılmasına yol açan federal olarak finanse edilen çalışmalar paralel olarak ilerledi.

Dr. Urnov, “Bunun ABD dışında başka bir ülkede gerçekleşebileceğini sanmıyorum” dedi.

Dr. Urnov, KJ‘yi kurtarmak için çalışanların gurur duyduğunu söyledi.

“Hepimiz birbirimize ‘Bu şimdiye kadar yaptığımız en önemli şey’ dedik.”

Bu içeriği beğendiyseniz lütfen çevrenizle paylaşınız…